目前，全球由于新发现以及经过变异再次出现的呼吸道病毒感染对经济和人们的生活产生了巨大的威胁。例如2019年末出现的covind-19，目前流行的甲流等。当呼吸道感染病毒后，机体会启动一系列的反应来清除病毒，保护自身。然而，失调的宿主免疫反应可能会引起严重的急性疾病（急性呼吸窘迫症等），阻碍其后期修复并产生后遗症（肺纤维化）；除此之外由于病毒的致病变异也能够逃脱疫苗或由感染引起的预先存在的免疫力。通过更好的了解宿主的抗病毒反应、免疫病理反应，可以为我们对治疗呼吸道感染以及其后的自身恢复的药物指明方向，提供新思路。

2023年1月19日刊登在Annual Review of Immunology上的文章以甲流（IAV）及Covind-19感染为例对其免疫反应，致病机制等进行了阐述。失调（延迟、夸大或延长）宿主反应会导致严重的急性宿主发病率，而且还会导致功能障碍修复和随后的慢性后遗症。

图1  呼吸道病毒感染期间宿主的抗病毒和病理反应

先来看宿主的抗病毒反应，如图1所示肺上皮细胞识别外来病毒，启动宿主免疫，诱导抗病毒干扰素以及促炎细胞因子分泌，消灭病毒。肺泡巨噬细胞也可识别吞噬病毒，进一步招募以及刺激monocytes, monocyte-derived macrophages, dendritic cells, NK cells, neutrophils,消灭受感染的细胞。Dendritic cell 识别病毒抗原后迁移引流至淋巴结激活T细胞，抗病毒反应主要由CD4+ T helper cells and CD8+ cytotoxic T cells介导；CD4+T细胞协调B细胞反应也可产生中和抗体消除病毒。但是肺组织内过度的机体免疫反应就会使肺结构和功能受损。如图1（右）肺组织内过度的机体免疫反应会导致炎症免疫细胞的积累，包括 HIF-1α-expressing alveolar macrophages, monocytes, neutrophils, CD4+ T cells, and hyperactivated CD8+ T cells。这些炎症免疫细胞在肺部的积累，触发失调的干扰素反应和促炎细胞因子的过量产生，导致弥漫性肺泡损伤、全身炎症状态和血栓形成，进一步导致组织损伤甚至宿主死亡。从这也可以看出流感以及 COVID-19 疾病的严重性和不良临床后果通常是由于旺盛的机体免疫反应，与病毒载量高低关系不大。现在治疗的用药思路，往往在患者的急性疾病发病期通过平衡其由于抗病毒产生的过度的免疫反应，有效的清除病毒，而不引起肺组织结构的损害。

例如，由辉瑞公司研发的小分子药物奈玛特韦片/利托那韦片于2021年12月美国批准上市，其适用于发病5天以内（窗口期）的轻型以及普通型并伴有重症高风险的人，奈玛特韦片主要通过对新型冠状病毒蛋白酶活性产生抑制，阻碍病毒复制；利托那韦片是HIV蛋白酶抑制剂，对新冠病毒无效果但其可以延缓利托那韦片的分解，使其在体内维持较高浓度，联合使用效果良好。但对于错过窗口期治疗发展为重症肺炎，甚至于由于炎症风暴（cytokine storm）已引起急性全身炎症反应患者，临床上多使用通过糖皮质激素抑制过多的免疫细胞活化以及细胞因子的产生。目前也有针对于升高的细胞因子进行精准靶向治疗的抗体药物，如EUSA pharam公司开发的司妥昔单抗主要作为白介素6的抑制剂、Humanigen,Inc.正申请上市的Lenzilumab主要作为GM-CSF的抑制剂等，通过免疫机制我们知道细胞因子是抗病毒的关键，也是引起机体过度反应和严重并发症的原因，如何平衡精准治疗也是我们开发细胞因子相关治疗药物亟待解决的问题。还有经过治疗后由于留有严重后遗症的患者如肺纤维化，目前临床上无法治愈，只能减轻患者症状，延缓病情，留给我们医药研发的难题等着我们一一攻克。

虽然疫情结束，疫苗开发以及窗口期的治疗为患者带来福音，但如何应对危重症以及攻克慢性后遗症对患者带来的伤害，仍是我们待解难题。

参考资料：

1.Host Recovery from Respiratory Viral Infection. Xiaoqin Wei, Harish Narasimhan, Bibo Zhu, and Jie Sun1,Annu. Rev. Immunol. 2023. 41:277–300；

2.药物数据均来自智慧牙www.allalytics.zhihuiya.com